Большинство исследований продемонстрировали ключевую роль андрогенов в формировании сексуального поведения у человека. При этом гормональные и метаболические нарушения существенно влияют не только на мужскую сексуальную функцию, но и на состояние здоровья в целом. Андрогендефицит у мужчин, особенно с сопутствующими метаболическими нарушениями, такими как ожирение и метаболический синдром, приводит к целому комплексу патологических состояний, отрицательно воздействующих на качество жизни. Имеются определенные трудности в выявлении возрастных андрогендефицитных состояний у мужчин, поскольку и у нормально стареющего мужчины могут быть сходные симптомы. В отличие от мужчин, у женщин возрастные гормональные изменения диагностируются гораздо легче из-за быстрого развития и прогрессии, что приводит к характерным менопаузальным симптомам. У мужчин возрастные гипоталамо-гипофизарно-гонадные изменения отличаются медленным прогрессированием, при этом клиническая картина гипогонадизма может быть невыраженной или вообще отсутствовать. Под гипогонадизмом понимают дефицит тестикулярной секреции андрогенов, необходимых для вирилизации, анаболических эффектов и экспрессии мужского сексуального поведения.
Под возрастным гипогонадизмом понимают клинический и биохимический синдром, связанный со старением и характеризующийся дефицитом сывороточного тестостерона и типичными симптомами, к которым относятся тревога, раздражительность, нарушения сна, депрессия, потливость, снижение либидо, сексуальной активности, силы эрекции и мышечной силы, повышение доли висцерального жира, снижение плотности костной ткани, снижение роста волос.
Это состояние может приводить к значительному ухудшению качества жизни и поражать функции различных органов и систем организма, но неизвестно, являются ли данные жалобы следствием лишь гипотестостеронемии. С возрастом происходит также снижение уровня гормона роста (СТГ). Комплекс симптомов, присущих пожилому возрасту (ухудшение сна, снижение способности к концентрации, снижение тонуса и толщины кожи, увеличение количества жировой ткани, снижение мышечной массы и силы, уменьшение жизненной энергии, ухудшение когнитивных функций, памяти), может быть обусловлен недостатком этого гормона. Однако установить диагноз возрастного гипогонадизма, основываясь исключительно на жалобах стареющего мужчины, нельзя.
Возрастное снижение экскреции тестостерона — естественный процесс у мужчин. Уровень свободного тестостерона начинает снижаться с 35 лет на 1,2% в год, а общего – на 0,4—1% в год. Уровень лютеинизирующего гормона (ЛГ) повышается ежегодно на 1,3%. При этом 20—30% 50—70-летних мужчин имеют уровень тестостерона ниже, чем нижний порог нормы у молодых (20—30 лет). Однако, несмотря на снижение уровня тестостерона у большинства мужчин, он не доходит до показателей истинного гипогонадизма (менее 12 нмоль/л), поэтому принята формулировка «возрастной андрогендефицит», указывающая на значительное снижение уровня гормона по сравнению с таковым у данного пациента в молодом возрасте.
Одна из наиболее достоверных причин возрастного снижения андрогенов у мужчин — нарушения в гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси. Уровень поражения может быть различным. Изменения обусловлены нейрорегуляторными нарушениями на гипоталамо-гипофизарном уровне, нарушением отрицательной обратной связи на уровне гипоталамуса и (или) гипофиза, возрастным уменьшением размеров гипофиза и количества клеток Лейдига, снижением плотности рецепторов к ЛГ на их поверхности или десенситизацией, снижением активности ферментов метаболического пути синтеза тестостерона, повышенной ароматизацией тестостерона в эстрадиол в жировой ткани. На причинную роль нарушений на уровне гипоталамус—гипофиз указывает уменьшение амплитуды при повышении частоты пиков выбросов ЛГ у пожилых по сравнению с молодыми мужчинами. Это способствует нарушению пульсовой секреции тестостерона при сохранении базальной. В таких случаях введение экзогенного гонадотропина может нормализовать уровень андрогенов. Однако подобная ситуация наблюдается не у всех мужчин с возрастным андрогендефицитом. У части больных введение экзогенного гонадотропина не приводит к восстановлению продукции тестостерона, что объясняется наличием повреждений на уровне клеток Лейдига. Этим пациентам будет показана гормонозаместительная терапия (ГЗТ) препаратами тестостерона. Таким образом, на сегодняшний день наиболее вероятными причинами возникновения возрастного андрогендефицита являются нарушение на уровне клеток Лейдига и дисрегуляция в системе гипоталамус — гипофиз.
Развитию возрастного гипогонадизма могут способствовать некоторые сопутствующие заболевания (цирроз печени, почечная недостаточность, сахарный диабет, ревматоидный артрит, заболевания сердечно-сосудистой системы, СПИД) и состояния (низкая физическая активность, ожирение, нарушения питания, голодание, депрессия, перенесенные операции и наркозы). Кроме того, уровень тестостерона в сыворотке крови снижает прием некоторых лекарств: анаболических стероидов, кортикостероидов, спиронолактона, циметидина, фенитоина, опиатов и препаратов нейролептического действия.
Основным источником продукции тестостерона у мужчин являются клетки Лейдига яичек. Ежедневная продукция тестостерона у взрослого мужчины составляет около 5—7 мг. Предшественник тестостерона — холестерол. Посредством пятиуровневого каскада ферментных превращений холестерол, содержащий 27 атомов углерода, гидролизуется в молекулу тестостерона, состоящую из 19 атомов углерода. Тестостерон посредством пассивной диффузии проникает в клетки органов-мишеней, где, связываясь с андрогенрецепторами, осуществляет свои биологические эффекты. Некоторые из них не требуют рецепторной активации. В этой ситуации тестостерон выступает как прогормон. В разные периоды жизни мужчины тестостерон вызывает различные биологические эффекты: в период эмбриогенеза — половую дифференциацию эмбриона по мужскому типу, в период полового созревания — эффекты вирилизации, а у взрослого мужчины поддерживает мужской фенотип, сексуальную функцию и вызывает анаболические эффекты.
Эстрадиол продуцируется из тестостерона под влиянием ароматазы преимущественно в периферических тканях, таких как жировая и костная ткани, простата, головной мозг. Среднесуточная продукция эстрадиола у взрослого мужчины — около 30—40 нг. Эстрогены у мужчин играют важную роль в процессах созревания скелета и костной минерализации в подростковом периоде. Доказано, что нарушение эстрогенной функции приводит к дислипидемии и эндотелиальной дисфункции. С другой стороны, у мужчин с висцеральным ожирением в жировой ткани происходит повышенная ароматизация тестостерона в эстрадиол. Продуцируемый эстрадиол по принципу обратной связи тормозит синтез ЛГ гипофизом, что еще больше усугубляет андрогендефицит.
Секреция тестостерона подчинена ежедневным ритмам с максимальным пиком в ранние утренние часы (6—8 часов) и падением к вечеру (20—22 часа). Биологическое значение такой ритмической секреции тестостерона пока не установлено, однако забор крови для исследования сывороточного тестостерона рекомендуется выполнять в утренние часы.
Секрецию тестостерона стимулирует лютеинизирующий гормон гипофиза. Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), связываясь с клетками Сертоли, является основным промотором сперматогенеза. В свою очередь секреция ЛГ и ФСГ регулируется гонадотропин рилизинг-гормоном, который продуцируется в аркуатных ядрах и преоптической зоне гипоталамуса под стимулирующим и тормозящим влиянием нейротрансмиттеров. Тестостерон и эстрадиол оказывают влияние на продукцию гонадотропин рилизинг-гормона, ЛГ и ФСГ по принципу отрицательной обратной связи.
В силу своих липофильных свойств растворимость тестостерона в сыворотке крови ограничена. Только 2% тестостерона циркулирует в крови в свободной фракции, не связанной с транспортными белками. Свободный тестостерон способен диффундировать в клетки и оказывать немедленное биологическое действие. Около 60% циркулирующего тестостерона связано с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ). До 38% тестостерона свободно связано и транспортируется альбумином. Свободный тестостерон и фракцию, связанную с альбумином, называют биологически доступным тестостероном. Тестостерон обладает высоким сродством к ГСПГ, поэтому изменения в концентрации циркулирующего ГСПГ влияют на биодоступность тестостерона в целом. ГСПГ синтезируется преимущественно в печени, и на его продукцию оказывает воздействие целый ряд условий и биологически активных веществ. Андрогендефицитные состояния, эстрогенизация, гипертиреоз и заболевания печени повышают синтез ГСПГ. Сам тестостерон влияет на продукцию ГСПГ по принципу отрицательной обратной связи. Синтез ГСПГ повышают наследственные факторы, андрогендефицит, гипертиреоз, эстрогены и нейролептические препараты, снижают — наследственные факторы, гипотиреоз, инсулинорезистентность, ожирение и кортикостероиды.
Клиническая картина возрастного андрогендефицита зависит от времени его возникновения и выраженности. Как правило, возрастной андрогендефицит не затрагивает пропорции тела мужчины, тембр голоса и размеры полового члена.
Клиническая картина возрастного андрогендефицита у мужчин
Проявления со стороны:
Симптомы
Мышечной ткани
•Снижение мышечной массы
•Снижение мышечной силы
Жировой ткани
•Увеличение доли висцерального и абдоминального жира («пивной живот»)
Костной ткани
•Снижение минеральной плотности
•Снижение удельного веса
•Повышенный риск переломов
Сердечно-сосудистой системы и общего метаболизма
•Повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (атеросклероз)
•Инсулинрезистентность
•Рост общего холестерина и ЛПНП
•Снижение ЛПВП
Системы крови
•Снижение синтеза эритропоэтина (анемия)
Сексуальной функции
•Снижение либидо
•Эректильная дисфункция
•Дисоргазмия
•Нарушение сперматогенеза
Когнитивной функции
•Расстройства памяти
•Депрессия
•Раздражительность
•Нарушения сна
Кожи и волос
•Потливость
•Атрофия кожи
•Снижение роста волос по мужскому типу
ДИАГНОСТИКА
Трудности в установлении диагноза возрастного андрогендефицита (ВАД) у мужчин связаны с отсутствием четких диагностических критериев. Обычно объектом исследования становятся пациенты с симптомами и признаками возрастного гипогонадизма, а также мужчины с эректильной дисфункцией (ЭД) и снижением либидо. Однако помимо больных с типичными клиническими признаками возрастного андрогендефицита гормональному скринингу должны подлежать пациенты с ЭД и снижением либидо, необъяснимым снижением физической активности, остеопорозом, системными заболеваниями (СД 2-го типа, ИБС), гинекомастией, ожирением, признаками метаболического синдрома, а также при злоупотреблении алкоголем.
Обследование больного при возрастном андрогендефиците должно включать следующие этапы:
1. Сбор анамнеза: оценка жалоб больного с учетом причинной роли андрогендефицитных состояний, наличие сопутствующих заболеваний, которые могли стать причиной ВАД, перенесенные ранее операции и травмы (в первую очередь ЧМТ).
2. Клинический осмотр. Оцениваются основные объективные клинические симптомы ВАД: снижение тургора кожи, атония кожи, дряблость мышц, увеличение количества висцерального и абдоминального жира, дряблость и уменьшение размеров яичек, увеличение грудных желез (гинекомастия), уменьшение оволосения на туловище, конечностях и лобке, вес, рост, индекс массы тела, объем талии, объем бедер, отношение объема бедер к объему талии, профиль артериального давления, пальцевое ректальное исследование простаты.
3.Анкетирование больных. Позволяет оценить степень ВАД уже на начальных этапах общения с пациентом. Общепризнанными анкетами являются шкала симптомов старения мужчины (Ageing Male Score (AMS)), шкала оценки степени андрогендефицита, международная шкала оценки эректильной функции (ISEF), шкала депрессии Бека.
4.Лабораторное обследование: общий анализ крови (гемоглобин, эритроциты, гематокрит); биохимический анализ крови (сывороточная глюкоза крови, холестерин, ЛПВП, ЛПНП, коэффициент атерогенности); анализ крови на простатспецифический антиген (PSA).
5.Инструментальное обследование. УЗИ предстательной железы: размеры, объем, структура, контуры; УЗ-допплерография кавернозных тел полового члена при эректильной дисфункции; УЗИ яичек (размеры и объем); денситометрия костной ткани. При повышении PSA, патологических изменениях при пальцевом ректальном исследовании и УЗИ простаты – мультифокальная биопсия простаты.
6.Гормональное обследование. Имеет важнейшее значение для диагностики ВАД. Уровни тестостерона в сыворотке крови значительно варьируют. По данным Boyce et al. (2004), у мужчин после 40 лет уровень общего тестостерона может колебаться в пределах 7,4—24,1 нмоль/л, поэтому возникает проблема биохимической диагностики андрогендефицита. Обычно исследованию подлежит утренняя порция крови, так как уровень тестостерона подвержен циркадным колебаниям (до 35% в течение дня). У мужчин старше 60 лет циркадные ритмы существенно нарушены, поэтому строго соблюдать это правило нет необходимости. Идеальным было бы измерение нескольких образцов, так как тестостерон секретируется пульсами, но на практике это применяется крайне редко из-за трудоемкости процедуры. При явном дефиците тестостерона обязательно исследование уровня ЛГ, так как вследствие патологии гипоталамо-гипофизарной системы возможна органическая природа гипогонадизма. При идеальном гормональном обследовании специалисту, занимающемуся лечением мужчин с ВАД, необходимо знать уровни общего тестостерона, свободного тестостерона, ГСПС, эстрадиола, ЛГ, ФСГ, ДЭА-С, ТТГ, тироксина, инсулина, лептина, мелатонина сульфата, С-пептида. Однако, учитывая сложности и дороговизну полного гормонального обследования, из названных гормонов принципиальными для установления диагноза возрастного андрогендефицита и его коррекции являются уровни общего тестостерона, свободного (расчетного) тестостерона, ГСПС, эстрадиола и ЛГ.
ЛЕЧЕНИЕ
При подтверждении возрастного андрогендефицита следует назначить корригирующее лечение. Патогенетическим лечением ВАД является терапия, направленная на повышение содержания андрогенов в сыворотке крови. Можно выделить два подхода к такому лечению: заместительная терапия экзогенными андрогенами или терапия хорионическим гонадотропином (ХГ), стимулирующая синтез собственного (эндогенного) тестостерона. Назначение ХГ особенно оправдано у тех больных, у которых доказана причинная роль гипоталамо-гипофизарной системы в патогенезе возрастного андрогендефицита.
Гормонзаместительная терапия препаратами тестостерона — наиболее простой путь восполнения дефицита андрогенов. В большинстве исследований показано положительное влияние этих препаратов на либидо, минеральную плотность костей, мышечную массу и силу, жизненную энергию, а также на память и когнитивную функцию. В работах большинства исследователей показано улучшение липидного профиля при заместительной терапии андрогенами у пожилых мужчин, а также усиление коронарного кровотока и уменьшение миокардиальной ишемии у пациентов с заболеваниями коронарных артерий. Благоприятное воздействие тестостерона может быть объяснено улучшением функции эндотелия, его способностью уменьшать объем висцерального жира за счет ингибирования липопротеинлипазной активности и увеличения липолиза с одновременным повышением чувствительности тканей к инсулину. Физиологические дозы андрогенных препаратов положительно влияют на липидный обмен в организме, не ухудшая течение кардиоваскулярных заболеваний у мужчин.
Назначение ГЗТ при возрастном андрогендефиците может привести к позитивным эффектам, нивелирующим характерные симптомы гипогонадизма: со стороны костной ткани — увеличение ее плотности, жировой ткани — уменьшение доли висцерального жира, мышечной ткани — увеличение мышечной массы и силы; со стороны сексуальной функции — усиление либидо, эрекции, увеличение объема эякулята (особенно если их снижение обусловлено андрогендефицитом). Наблюдается улучшение общего состояния организма (снижение слабости, утомляемости, депрессии). Восполнение возрастного дефицита андрогенов оказывает позитивное влияние на компоненты метаболического синдрома и сердечно-сосудистую систему: повышение чувствительности к инсулину, снижение уровня атерогенных липидов, усиление коронарного кровотока, активация фибринолиза.
В настоящее время абсолютными противопоказаниями для назначения заместительной терапии андрогенами являются рак простаты и грудной железы. Однако ряд авторов выделяет дополнительные противопоказания — доброкачественная гиперплазия простаты с выраженной инфравезикальной обструкцией, пролактинома, полицитемия (А.Vermeulen, 2001). К относительным противопоказаниям относят нарушения сна в виде синдрома ночного апноэ, декомпенсированную ИБС, сердечную недостаточность, отеки, дислипидемию, обструктивные бронхолегочные заболевания. Возраст не является лимитирующим фактором для начала ГЗТ.
На современном фармацевтическом рынке имеется большое количество андрогенных препаратов для заместительной терапии. При клинической характеристике препаратов данной группы большее значение имеют такие свойства, как способ введения, длительность действия, выраженность эффекта, стабильность физиологической концентрации в сыворотке крови и отсутствие супрафизиологических концентраций, а также удобство использования. Максимально отвечают этим требованиям трансдермальные андрогенные препараты. Одним из представителей данной группы является «Андрогель» — 1% тестостероновый гель производства компании«Solvay Pharma». Степень трансдермальной абсорбции тестостерона варьирует в пределах 9—14% и достигает постоянной физиологической концентрации со 2-го дня лечения. Нанесение 5 г андрогеля на кожу приводит к увеличению сывороточной концентрации тестостерона на 2,5 нг/мл. Могут наблюдаются суточные колебания его концентрации, не превышающие супрафизиологические значения. В этом заключается главное преимущество данной группы препаратов. Пациенты, которым назначена гормональная коррекция возрастного дефицита андрогенов, должны находиться под постоянным врачебным контролем. Мониторинг ГЗТ включает контроль тестостерона в сыворотке крови, контроль гемоглобина, гематокрита, контрольное биохимическое исследование сыворотки крови (печеночные ферменты и уровень PSA), а также пальцевое ректальное исследование простаты.
