2. Опишите процесс нормального созревания гипоталамо-гипофизарно-яични-ковой оси.
У девочек половое созревание обычно начинается после 8 лет с начала развития молочных желез. Средний возраст начала менструаций у девочек в США - 12 лет. Это событие, возникающее после того, как скачок роста и большинство соматических изменений уже произошли, свидетельствует об окончании процесса созревания. Процесс инициируется гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ)-индуцированной эпизодической секрецией гипофизом лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулости-мулирующего гормона (ФСГ). Высвобождение гонадотропинов в пульсовом режиме активирует яичники, вызывая созревание фолликулов и продукцию эстрогенов, а позже и прогестерона. Эти половые стероиды по механизму обратной связи на уровне гипоталамуса и гипофиза регулируют секрецию ГнРГ и гонадотропинов. Для окончания созревания характерно формирование положительной обратной связи, когда эстрадиол стимулирует среднецикловую волну ЛГ, вызывающую овуляцию. У многих подростков первые 6-12 месяцев циклы являются ановуляторны-ми. По мере созревания гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси, овуляторные циклы становятся более частыми. У здоровых взрослых женщин почти все циклы, кроме только одного или двух циклов в течение года, являются овуляторными.

3. Каковы наиболее частые причины первичной аменореи?
Первичная аменорея определяется как отсутствие менструаций к 16 годам или отсутствие вторичных половых признаков к 14 годам. Обычно это является результатом патологического анатомического развития женских репродуктивных органов или гормональных расстройств со стороны гипоталамуса, гипофиза или яичников. Наличие нормальных вторичных половых признаков у таких пациентов подтверждает существование анатомической патологии, такой, как обструкция или недоразвитие матки или влагалища. И напротив, отсутствие вторичных половых признаков указывает на гормональные нарушения. Наиболее частое гипоталамическое расстройство - недостаточность ГнРГ вследствие задержки миграции ГнРГ-продуцирующих нейронов в ольфакторную плакоду во время эмбрионального развития. Гипофиз может сдавливаться опухолями, краниофарингиомами и кистами кармана Ратке, приводя к недостаточной секреции ЛГ и ФСГ. Дефект яичников чаще связан с дис-генезией гонад, обусловленной синдромом Тернера (45ХО кариотип) или деструкцией их при химиотерапии. Наконец, наличие неопределенных гениталий или пальпируемых гонад в половых губах или в паховой области может указывать на нарушение половой дифференцировки, такой как врожденная гиперплазия коры надпочечников (дефицит 21-гидроксилазы) или синдром резистентности к андрогенам (тестикуляр-ной феминизации).

4. Какие нарушения вызывают вторичную аменорею?
Вторичная аменорея, встречающаяся намного чаще первичной, возникает в постпу-бертатном периоде при беременности, менопаузе, гипоталамической аменорее, ги-перпролактинемии и гиперандрогенных ановуляторных заболеваниях, таких, как синдром поликистозных яичников (СПКЯ).

5. Как обследовать пациентку с аменореей?
Необходимо определить, является ли патология анатомической или гормональной, врожденной или приобретенной, и где локализуется дефект. Первым естественным этапом является тщательный сбор анамнеза и физикальное обследование. Определение в крови уровней гонадотропинов (ЛГ и ФСГ) позволяет разделить пациенток на две группы. Больные с низкими или нормальными уровнями ЛГ и ФСГ (гипого-надотропный гипогонадизм) имеют нарушение на уровне гипоталамуса или гипофиза. Но пациенты с высокими уровнями ЛГ и ФСГ (гипергонадотропный гипогонадизм) могут иметь дефект, как на уровне яичников, так и на уровне гипоталамо-ги-пофизарных структур (например, гонадотропин-секретирующие опухоли гипофиза и СПКЯ, при которых гипоталамический ГнРГ пульсовой генератор патологически ускорен),

6. Каковы основные врожденные причины гипогонадотропного гипогонадизма?
Врожденный или идиопатический гипогонадотропный гипогонадизм возникает вследствие недосточности ГнРГ. У женщин проявляется первичной аменореей. При ассоциации с аносмией это расстройство называется синдромом Каллмана. Недостаточность ГнРГ встречается у 1/10 000 мужчин и 1/80 000 женщин и может быть Х-сцепленной, аутосомно-доминантной, аутосомно-рецессивной или спорадической. Х-сцепленная форма ассоциирована с мутацией KAL гена, кодирующего белок ад-гезии нервных клеток, которому придается важное значение в миграции ГнРГ-ней-ронов из обонятельной плакоды в гипоталамус в течение эмбрионального развития. Таким образом, ГнРГ-секретирующие нейроны не достигают гипоталамуса, а остаются в обонятельной области. Все прочие гипоталамо-гипофизарные функции нормальные. Назначение половых стероидов инициирует развитие вторичных половых признаков, и фертильность достигается при использовании ГнРГ в пульсовом режиме или терапии гонадотропинами.

7. Какие приобретение формы аменореи вследствие гипогонадотропного гипогонадизма?

• Гиперпролактинемия
  
• Гипоталамическая аменорея

8. Каким образом Гиперпролактинемия вызывает аменорею?
Уровень пролактина может повышаться вследствие пролактиномы, гипотиреоза, лекарственных препаратов (обычно психотропных) или беременности. Гиперпролактинемия нарушает функции гипоталамо-гипофизарно-гонадальной оси на всех уровнях, но более всего подавляет гипоталамический ГнРГ пульсовой генератор. С увеличением пролактина возникает дефект лютеиновой фазы, ановуляция, и менструальный цикл становится короче и нерегулярным. Более высокий уровень пролактина ассоциируется с полной аменореей. Нормализация уровня прлактина обычно восстанавливает менструальный цикл.

9. Что такое гипоталамическая аменорея?
Гипоталамической аменореей является аменорея вследствие приобретенных нарушений гипоталамического ГнРГ пульсового генератора. Показано, что чрезмерные стресс, физическая нагрузка и потеря веса способны нарушать модель ГнРГ-инду-цированной пульсовой секреции гонадотропинов. У мужчин ГнРГ-индуцированные пульсы Л Г отмечаются каждые два часа. У женщин же эпизоды выброса Л Г должны изменяться в течение менструального цикла, возрастая от 1 раза в 90 минут в раннюю фолликулиновую фазу до 1 раза в 30 минут в период овуляции и затем возникая от 1 раза в час до 1 раза в 8 часов во время лютеиновой фазы. Нарушение этого ритма приводит к ановуляции, нерегулярным менструациям и, в итоге, к аменорее.
Гипоталамическая аменорея может возникать при различных нарушениях секреции гонадотропинов. У некоторых женщин с нервной анорексией отсутствуют пульсации ЛГ (допубертатная модель), у некоторых пульсации возникают только ночью (ранняя пубертатная модель), а у прочих имеются ЛГ выбросы в течение суток, но они значительно меньше по амплитуде и частоте. Установлению диагноза помагает указание на потерю веса и/или на сильные физические нагрузки и стресс, а также отсутствие других серьезных заболеваний в анамнезе. Подтверждающими находками при физикальном обследовании являются признаки низкой эстрогенной насыщенности. Лабораторные анализы обычно показывают низкий уровень плазменного эст-радиола и низкий или пониженный уровни ЛГ и ФСГ; анализ на бета-hCG (чХГ -хориогонический гормон человеческий) отрицательный, а уровень пролактина нормальный. Повышенные уровни гонадотропинов, напротив, указывают на возможную преждевременную недостаточность яичников.

10. Каковы последствия аменореи?
Последствия короткого периода дефицита эстрогенов включают болезненное половое сношение и приливы. Среди наиболее важных последствий длительного периода можно выделить остеопороз и ишемическую болезнь сердца.

11. Какие методы лечения гипоталамической аменореи применяются?
Нормализация массы тела, снижение стресса и интенсивности физических нагрузок - начальные меры. При безуспешности должна быть назначена заместительная терапия эстрогенами. Фертильность, при желании, может быть восстановлена стимуляцией овуляции кломифеном в более легких случаях или человеческим менопа-узальным гонадотропином или ГнРГ в пульсовом режиме в тяжелых случаях.

12. Какие заболевания приводят к аменореи с гипергонадотропным гипогона-дизмом?

• Синдром истощенных яичников (высокий ФСГ, позже высокий ЛГ).
  
• Синдром поликистозных яичников (низкий ФСГ, высокий ЛГ).
  
• Гонадотропин-секретирующие опухоли гипофиза (высокий ФСГ и/или ЛГ).

13. Как диагностировать преждевременную недостаточность яичников (синдром преждевременного истощения яичников. - Прим. ред.)?
Преждевременная недостаточность яичников, которая определяется, как менопауза ранее 40 лет, может быть следствием хирургического удаления или аутоиммунной деструкции яичников. Для аутоиммунной деструкции яичников характерен анамнез нормального полового развития и регулярных менструаций, за которыми последовали рано начавшиеся горячие приливы, нерегулярные менструации и, как итог, аменорея. Повышенный уровень ФСГ - лабораторный признак недостаточности гонад. Чтобы избежать диагностической ошибки, забор крови для определения ФСГ необходимо проводить в раннюю фолликулиновую фазу, если у женщины еще есть менструации, так как уровень ФСГ повышается вместе с ЛГ в середине цикла у женщин с нормальной овуляцией. При мозаицизме при синдроме Тернера может возникать несколько менструаций, сменяющихся затем менопаузой; в связи с этим определение кариотипа может быть целесообразным при недостаточности яичников у подростков моложе 20 лет.

14. Какие нарушения сочетаются с преждевременной недостаточностью яичников?
Пациентки и члены семьи имеют риск другой аутоиммунной патологии, включая первичную надпочечниковую недостаточность (болезнь Аддисона), аутоиммунные заболевания щитовидной железы (болезнь Грэйвса, болезнь Хашимото), инсулинзависимый сахарный диабет, пернициозную анемию (В12-дефицитную), спру и ревматологические болезни.

15. Каковы методы лечения женщин с преждевременной недостаточностью яичников?
Заместительная терапия эстрогенами, обычно в комбинации с прогестероном - крайне необходима для предотвращения постменопаузальной потери костной массы и преждевременной ишемической болезни сердца. Новым методом для вынашивания беременности женщинами с преждевременной недостаточностью яичников является оплодотворение в пробирке донорской яйцеклетки спермой партнера.

16. Что такое гиперандрогенная ановуляция?
Гиперандрогенная ановуляция относится к группе расстройств, проявляющихся нерегулярными менструациями или аменореей и признаками избытка андрогенов, таких, как гирсутизм и вирилизация. К заболеваниям этой группы относятся СПКЯ, андроген-секретирующие опухоли яичников или надпочечников, врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН; классическая или стертая форма) и аменорея, вызванная ожирением.

17. Как клинически различаются эти гиперандрогенные состояния?
Для опухолей характерно быстрое прогрессирование гирсутизма и вирилизации (височное облысение, увеличение клитора, атрофия молочных желез) и высокий уровень андрогенов в плазме; диагноз может быть исключен при уровне тестостерона ниже 200 нг/дл или дегидроэпиандростерон сульфата (ДГЭА-с) ниже 1000 нг/мл. ВДКН (наиболее часто вследствие дефицита 21-гидроксилазы) диагностируется при высоком уровне АКТГ или АКТГ-стимулированного 17-гидроксипрогестерона. Об аменорее, вызванной ожирением, говорят данные анамнеза о нормальном пубертате и менструациях до начала прогрессирования веса, вызвавшего развитие гирсутизма, акне, олигоменореи и, позже, аменореи. В отличии от женщин с СПКЯ, уровни ФСГ и ЛГ у женщин с ожирением в фолликулиновую фазу низкие.

18. Опишите патофизиологию аменореи, вызванной ожирением.
В жировой ткани содержатся ферменты ароматаза и 5-альфа-редуктаза. Ароматаза превращает андрогены в эстрогены; когда ароматаза присутствует в избыточном количестве, как при ожирении, постоянно вырабатываются в повышенных количествах (больше нормальных колебаний) эстрогены, вызывая нарушение нормальной овуляции. Избыточное количество 5-альфа-редуктазы, конвертирующей тестостерон в дигидротестостерон (ДГТ), приводит к повышению продукции ДГТ, вызывая развитие гирсутизма и акне. Лечение ожирения приводит к восстановлению нормальной репродуктивной функции.

19. Как клинически выглядят пациентки с СПКЯ?
У большинства пациенток СПКЯ проявляется в подростковом периоде постоянно нерегулярными менструациями. Гирсутизм и акне, как другие частые симптомы заболевания, также проявляются в подростковом периоде. У 60% возникает ожирение в возрасте 20-30 лет. Также часто отмечаются признаки инсулинорезистентности, включающие acantosis nigricans, гиперпигментацию кожи на шее, в паху и в подмышках. Нерегулярные, ановуляторные циклы приводят к бесплодию, а гиперэстрогения увеличивает риск гиперплазии и рака эндометрия.

20. Каков патогенез СПКЯ?
Данные литературы противоречивы относительно того, является ли первичным поражение центральной нервной системы, надпочечников или яичников. Существующие исследования предполагают наличие патологического гипоталамического ГнРГ пульсового генератора, который в отличие от гипоталамической аменореи включается слишком быстро. Ответ гонадотропина на ГнРГ зависит от частоты пульсовых воздействий; ГнРГ в быстром пульсовом ритме стимулирует секрецию ЛГ, но ингибирует продукцию ФСГ. В результате увеличения соотношения секреции ЛГ/ФСГ происходит неадекватное созревание фоликула, что приводит к ановуляции и образованию множественных субкапсулярных кист, происходит постоянная стимуляция синтеза эстрогенов и увеличение продукции андрогенов яичниками. Яичниковые андрогены - ДГЭА, андростендион и тестостерон - могут быть повышены; по неизвестным причинам, надпочечниковые андрогены - ДГЭА и ДГЭА-с могут быть повышены или нормальные. Высокие уровни циркулирующих андрогенов подавляют продукцию печенью полового гормон-связывающего глобулина, вследствие чего большее количество свободных андрогенов воздействуют на кожу и волосяные фолликулы, способствуя вознткновению акне и гирсутизма. Инсулинорезистентность также играет роль в патогенезе гиперандрогении, так как стимулирует продукцию андрогенов яичниками и способствует снижению уровня половой гормон-связывающего глобулина.

21. Каковы методы лечения СПКЯ?
Начальной задачей является снижение продукции и действия андрогенов, а также обеспечение регулярной десквамации эндометрия в целях снижения риска развития гиперплазии эндометрия. Пероральные контрацептивы - метод выбора; если основной проблемой является гирсутизм, к лечению можно добавить антиандроген типа спиронолактона. Назначение в циклическом режиме медроксипрогестерона (Провера) - альтернативный метод для защиты эндометрия, но не снижения повышенных андрогенов и их основного влияния на морфологию и функцию яичников. Фертильность может быть достигнута применением кломифена, человеческого менопаузального гонадотропина или назначения ГнРГ в пульсовом режиме, но с большим трудом по причине сверхактивного гормонального фона. Наиболее успешны последние схемы лечения, использующие подготовку прогестероном для уменьшения ритма ГнРГ пульсового генератора или агонистов ГнРГ для подавления эндогенного ГнРГ, совместно со стимуляцией овуляции человеческим менопаузальным гонадотропином. К прочим подходам относится уменьшение инсулинорезистентности и уровня плазменного инсулина с помощью инсулиностабилизаторов, таких, как метформин и троглитазон. Долгосрочные исследования показали мягкое снижение уровня андрогенов в крови и некоторую нормализацию менструального цикла, но необходимы дальнейшие исследования до того, как эти или подобные препараты получат всеобщее распространение.