1. Что представляет собой болезнь Педжета?

   Болезнь Педжета характеризуется аномалией строения кости в результате нарушения равновесия между остеобластическим костеобразованием и резорбцией кости остеокластами Сэр James Paget впервые описал это заболевание в 1877 году Хотя он использовал термин "деформирующий остеит", мы теперь знаем, что болезнь Педжета - это не воспаление кости (остеит), она очень редко заканчивается деформацией

2. Как вы диагностируете болезнь Педжета?

   Диагноз обычно основывается на сочетании клинических проявлений, рентгенологических признаков и характерных биохимических изменений Несмотря на то, что гистологическое исследование кости, пораженной болезнью Педжета, является диагностически важным, костная биопсия не нужна и слишком инвазивна для повседневного использования, за исключением случаев, когда диагноз болезни Педжета не ясен или необходимо исключить остеогенную саркому или метастатическую карциному

3. Каковы признаки и симптомы болезни Педжета?

   У большинства больных с болезнью Педжета течение болезни является бессимптомным, и диагноз подозревают, исходя из анализа рентгеновских снимков, сделанных по другим причинам, или в связи с неожиданным обнаружением повышенной активности щелочной фосфатазы в сыворотке. Наиболее частым симптомом болезни Педжета является боль в кости или суставе. Гораздо менее часты головная боль, костная деформация, увеличение размеров черепа, переломы, изменение температуры кожи над пораженной костью, гиперсистолическая застойная сердечная недостаточность и нейропатии в результате ущемления, которые вызывают потерю слуха или другие неврологические расстройства. Неврологические расстройства являются результатом давления кости на головной мозг и черепные нервы, ущемления спинномозговых нервов и непосредственного давления позвонков, пораженных болезнью Педжета, на спинной мозг. Деформацию обычно наблюдают у больных болезнью Педжета значительной давности. Чаще всего череп, ключицы и длинные кости деформированы, и обнаруживают как увеличение размеров, так и атипичные контуры костей. 

Предполагают, что потеря слуха, головные боли и прогрессирующий гипе-ростоз лобной кости, наблюдавшиеся у Людвига ван Бетховена, были следствием запущенной болезни Педжета. У пациентов с болезнью Пейджета достоверно чаще, чем у лиц, ею не страдающих, встречаются артриты, переломы, первичный гипер-паратиреоз, остеопороз, заболевания щитовидной железы и нефролитиаз.

Осложнения, связанные с болезнью Педжета

Костная боль
Деформация костей
Вторичный артрит рядом с костью, пораженной болезнью Педжета
Неврологические нарушения
    Спинальный стеноз
    Потеря слуха и параличи других черепных нервов
    Радикулопатия
    Окклюзионная гидроцефалия 
Сердечно-сосудистые осложнения
    Повышенный приток крови к пораженной кости
    Повышенный минутный сердечный выброс
    Обызвествления сосудистых и аортальных клапанов
Переломы 
Малигнизация
Иммобилизационная гиперкальциемия

4. Опишите рентгенографические изменения при болезни Педжета.

   Болезнь Педжета прогрессирует, проходя несколько определенных фаз: ранняя остеолитическая фаза, при которой преобладает резорбция кости остеокластами; фаза смешанной повышенной активности остеокластов и остеобластов; затем менее активный период костного ремоделирования и заметного склероза. Общий рентгенографический вид пораженной кости отличается в каждой фазе. Примерно у 1-2% больных обнаруживают чисто литическую фазу этого расстройства. Характерными признаками этой фазы являются продвигающийся, клинообразный фронт резорбции у каждого конца длинных трубчатых костей и большие контурированные остеоли-тические поражения (называемые очаговой деминерализацией костей) в черепе. Во время смешанной фазы заболевания на рентгенограммах можно проанализировать как резорбцию кости остеокластами, так и остеобластическое костное формирование. 

Постепенный переход остеолитических поражений в остеобластическую фазу может продолжаться ряд лет и даже десятилетий, в течение которых пораженная кость может склерозироваться и увеличиться; обнаруживаются деформации с искривлением, неполные поперечные переломы (ложные переломы) или полные патологические переломы. Остеобластическая фаза в костях черепа характеризуется утолщением свода черепа и неоднородным увеличением плотности кости, которая придает черепу "ватообразиый" внешний вид. Иногда склеротические изменения костей так обширны, что их можно принять за метастазирующую опухоль. Как метастатический рак (например, рак простаты), так и болезнь Педжета распространены среди пожилых людей и могут сосуществовать у одного и того же больного.

Метаболическая активность остеобластических поражений кости при болезни Педжета легче всего определяется с помощью радиоизотопного сканирования. Очаги поражения кости при болезни Педжета активно поглощают бисфосфонат, меченный технецием. Сканограммы, полученные с помощью компьютерной томографии и магнитного резонанса, мало что добавят при обследовании больного с неосложненной болезнью Педжета.

5. Сообщите об отклонениях от нормы лабораторных данных, связанных с болезнью Педжета.

   Лабораторные отклонения от нормы при болезни Педжета отражают или повышенное костеобразование, или повышенную резорбцию кости. Если пациент с болезнью Педжета иммобилизован, то концентрация кальция и фосфата в сыворотке находятся в пределах нормы. Тестами, которые отражают повышенную функцию остеобластов, являются изменения активности щелочной фосфатазы и остеокальцина в сыворотке, в то время как содержание гидроксипролина и пиридинолина или деокснппридино-лина (перекрестные соединения коллагена) в моче отражают повышенную резорбцию кости. Для того чтобы точно определить экскрецию гидроксипролина с мочой, больным следует назначить безмясную диету; требуется также собрать суточную мочу.
Когда заболевание носит, главным образом, литический характер, то активность щелочной фосфатазы может быть нормальной.

 В противном случае активность сывороточной щелочной фосфатазы обычно соответствует показателям костной резорбции. По этим причинам определение активности щелочной фосфатазы в сыворотке крови является самым простым и наименее дорогостоящим лабораторным тестом, с помощью которого можно следить за течением болезни Педжета и адекватностью лечения. Представляет интерес то, что заметно повышенная активность щелочной фосфатазы (например, в 10 раз выше верхней границы нормы) обычно связана с болезнью Педжета, поражающей череп, в то время как широко распространенное поражение остальной части скелета может быть связано с менее значительным повышением. У больных с повышенной активностью щелочной фосфатазы следует исключить заболевания печени, так как этот фермент находится в избытке как в печени, так и в костях. Если специфические пробы печени, такие как определение 5'-нуклеотидазы или гамма-глютамилтрансферазы, нормальны, то наиболее вероятно, что повышенный уровень щелочной фосфатазы связан с костной тканью.

6. Каковы результаты гистологического исследования кости, пораженной болезнью Педжета?

   Ранние проявления болезни Педжета характеризуются увеличением количества больших многоядерных остеокластов, некоторые из них содержат до 100 ядер. При смешанной остеолитической-остеобластической фазе большие количества активных остеобластов образуют кость в местах происходившей ранее резорбции остеокластами. Наблюдаемая в этой фазе выраженная остеобластическая реакция характеризуется отложением структурно ослабленной кости скорее хаотическим образом (так называемого мозаичного характера), чем в виде упорядоченной пластинчатой структуры, свойственной непораженной кости.

7. В каких случаях наиболее вероятна болезнь Педжета?
   Частота случаев болезни Педжета меняется с возрастом, полом и географической ситуацией. Хотя болезнь Педжета может быть и у более молодых людей, чаще всего она встречается у пациентов в возрасте свыше 50 лет. Мужчин это заболевание поражает чаще, чем женщин (в соотношении примерно 3:2). Хотя и не отмечено никакого определенного наследственного характера заболевания, значительное число больных с этим расстройством (12% в одном большом исследовании) сообщают о поражении и членов семьи. Болезнь Педжета более распространена среди населения восточной и северной Европы и в областях, куда иммигрировали европейцы (например, Соединенные Штаты Америки, Австралия, Новая Зеландия и Южная Африка). Это заболевание редко встречается в Скандинавии, Азии и Африке и среди афроамериканцев.

8. Какие кости поражаются при болезни Педжета?

   При болезни Педжета может наблюдаться избирательное поражение одной кости, только в одном месте скелета (примерно у 20% больных) или множественное поражение костей с вовлечением нескольких различных мест скелета. Обычно локализация поражения при этом заболевании характерна для таза, бедра, черепа, больше-берцовой кости и плеча. Реже вовлекаются (менее 20% случаев) кости предплечья, ключицы, лопатки и ребра.

9. Каково современное мнение о причине болезни Педжета?

   Хотя причина болезни Педжета неизвестна, первичным дефектом является, по-видимому, аномалия остеокластов. Сообщения о вирусоподобных включениях внутри остеокластов в костях, пораженных болезнью Педжета, наводят на мысль о вирусной этиологии. Эти ядерные включения напоминают нуклеокапсиды пара-миксовирусов. Предполагали, что этиологическими факторами являются вирус кори, респираторно-синцитиальный вирус и вирус чумы собак. Обнаружение вирусоподобных включений, однако, может просто отражать тот факт, что кость, пораженная болезнью Педжета, вероятно, более восприимчива к инфицированию такими вирусами.

10. Какие лекарственные средства имеются в распоряжении для лечения болезни Педжета?

   Определенного курса лечения болезни Педжета пока не существует, но некоторые лекарственные препараты используются для снижения повышенной скорости резорбции кости остеокластами. В настоящее время в Соединенных Штатах лекарственные препараты, используемые для лечения болезни Педжета, включают кальцитонин, этидронат и пликамицин. Кальцитонин, приготовленный из лосося (кальцимар, миакальцик), и человеческий кальцитонин (цибакальцин) представляют собой парентеральные препараты для внутримышечного или подкожного введения.

 В настоящее время в Европе применяется аэрозоль кальцитонина, распыляемый в носовой полости; в скором будущем он станет доступным и в Соединенных Штатах. Этидронат натрия (дидро-нел) является пероральным препаратом, обычно принимаемым в течение 3-6 месяцев с последующим затем 3-6 месячным перерывом. Этидронат - представитель класса препаратов, называемых бисфосфонатами. Обнаружено, что несколько недавно разработанных бисфосфонатов (памидронат) весьма эффективны в лечении болезни Педжета, рефрактерной к традиционной терапии. Изредка использовали пликами-ции (митрацин), хотя он и не утвержден в качестве препарата для лечения болезни Педжета. Нитрат галлия (ганит), который применяется для лечения гиперкальцие-мии, сейчас также исследуется с целью его использования в лечении болезни Педжета.

После лечения этидронатом натрия ремиссия болезни иногда длится в течение нескольких лет, тогда как ответная реакция на кальцитонин или пликамицин, как правило, быстро исчезает после того, как лечение прекращается. Таким образом, в случае неосложненной болезни Педжета перорально принимаемый этидронат является обычно препаратом выбора. Кальцитонин следует оставить в резерве для больных с, главным образом, лити-ческим характером заболевания; для больных, резистентных к бисфосфонатам; когда требуется особенно быстрая ответная реакция (например, больные с гиперсистоличсс-кой застойной сердечной недостаточностью или признаками поражения позвоночника) или перед избирательным хирургическим вмешательством па кости, пораженной болезнью Педжета. Симптоматическое лечение также должно включать и другие терапевтические способы воздействия, такие как аналгетики, нсстероидные противовоспалительные средства, трости, слуховые аппараты и хирургическое вмешательство.

11. Расскажите о показаниях к лечению болезни Педжета.

   Главным показанием к лечению является наличие симптомов. Однако не все симптомы поддаются устранению. Обычно удается воздействовать на боль в кости и определенные неврологические компрессионные синдромы. Маловероятно, чтобы при лечении улучшался слух, ликвидировались костные деформации и механические нарушения функции суставов. Дополнительными показаниями к лечению болезни Педжета являются предотвращение местного прогрсссирования болезни и ее осложнений (см. ниже), плановое хирургическое вмешательство в месте поражения и обширное поражение, вызванное болезнью Педжета у больных с предполагаемой длительной иммобилизацией (иммобилизация увеличивает риск гиперкальциемпи).

Показания к лечению болезни Педжета

Симптомы (боль в костях, головная боль, неврологические нарушения) Заболевание, разрушающее костную ткань Активное, но бессимптомное течение болезни в:
    опорных костях
    участках, прилегающих к большим суставам
    телах позвонков
    черепе
Молодые пациенты
Перед избирательным хирургическим вмешательством на кости Иммобилизационная гиперкалыдиемия

Лечение бессимптомной болезни Педжета является спорным. Тем не менее, нелеченная болезнь Педжета, по-видимому, со временем прогрессирует, и не все больные с отсутствием симптомов останутся таковыми и в дальнейшем. Таким образом, многие врачи лечат больных с, главным образом, остеолитической формой заболевания или бессимптомным течением, но активной фазой, с поражением опорных костей, тел позвонков, черепа и участков, прилегающих к большим суставам.

12. При какой концентрации щелочной фосфатазы у лиц с бессимптомной формой болезни следует начать лечение?

   Активность щелочной фосфатазы следует рассматривать в контексте рентгенологической картины заболевания. Концентрация щелочной фосфатазы, превышающая только в 2-3 раза верхнюю границу нормы при множественном поражении кости на рентгенограммах, может просто представлять позднюю "дистрофически измененную" фазу заболевания. Малоэффективно лечение таких больных. Однако результат того же теста у больного с монооссальным поражением опорной кости или в области, прилегающей к большому суставу, при болезни Педжета привело бы большинство врачей к заключению о необходимости лечения. Так как литические поражения часто связаны с нормальными или близкими к нормальным величинами щелочной фосфатазы, то большинство врачей будет лечить больных с такими поражениями.

13. Когда следует заподозрить малигнизацию?

   Одним из наиболее серьезных осложнений болезни Педжета является развитие злокачественных сарком в пораженной этим заболеванием кости. Такие опухоли обычно изолированы, но в 20% случаев могут быть мультицентричными. К счастью, это осложнение болезни Педжета является редким и встречается менее, чем у 1% больных с клинически выраженным заболеванием. Опухоли чрезвычайно агрессивны и обычно заканчиваются летальным исходом в течение 3 лет с момента постановки диагноза. Таз и длинные кости (плечо, бедро и болыпеберцовая кость) - наиболее частые места малигнизации. О злокачественном превращении может свидетельствовать приступ новой боли или усиление боли в кости и/или припухлость мягких тканей. На рентгеновских снимках обычно обнаруживают прогрессирующую деструкцию кости, пораженной болезнью Педжета.

 Реже усиливающийся склероз или массы плотных аморфных отложений в кости также наводят на мысль о злокачественном изменении. Активность щелочной фосфатазы в сыворотке может быстро возрасти. Обычно это остеогенные саркомы, но сообщается и о фибросаркомах, и о хопдросаркомах в кости, пораженной болезнью Педжета. Неизвестно, уменьшает ли лечение болезни Педжета частоту случаев этого осложнения.

Сканограммы кости с меченым технецием и сканограммы с галлием могут оказаться полезными для дифференциации опухоли, этиологически связанной с болезнью Педжета. Хотя сканограммы кости с технецием обнаруживают интенсивное поглощение на протяжении всего участка кости, пораженного болезнью Педжета, при остеоген-ных саркомах поглощение менее значимое. С другой стороны, на сканограммах с галлием обычно радиофармпрепарат накапливается в участках опухолевого поражения, но не в кости, пораженной болезнью Педжета. Биопсия пораженной кости, как правило, является диагностически значимой.
Другие костные новообразования, такие как доброкачественные гигантоклеточные опухоли, также связаны с болезнью Педжета. При этих опухолях нет тяжелого прогноза, связанного с малигнизацией.