1. Что представляют собой гликопротеиновые гормоны?

Гипофиз продуцирует три из четырех гликопротеиновых гормонов: лютеинизирующий гормон (ЛГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и тиреотропин (ТТГ). Хориональный гонадотропин (ХГ) вырабатывается в плаценте. Гликопротеиновые гормоны состоят из двух нековалентно связанных компонентов, ос-компонент идентичен у всех четырех гормонов. В отличие от него Р-компонент обладает иммуноло-гической и биологической специфичностью у каждого из гормонов; эти компоненты обозначают аббревиатурами ЛГР, ФСГР, ТТГР и РХГ.

2. Какие виды опухолей гипофиза секретируют гликопротеиновые гормоны? Какие клинические синдромы при этом развиваются?

Гонадотропиномы секретируют один или более из следующих гормонов: ЛГ, ФСГ, ЛГР, ФСГР или а-компонент. Эндокринные симптомы обычно отсутствуют, но при больших размерах опухолей часто возникают неврологические нарушения. Тирео-тропиномы секретируют ТТГ и вызывают гипертиреоз. Они продуцируют также и ос-компонент.

3. Могут ли опухоли гипофиза секретировать только один гормон?

Нет. Большинство опухолей продуцируют два или более гормонов или компонентов. В некоторых случаях количество гормонов достаточно для развития клинических симптомов, проявляющихся в виде нескольких синдромов, у одного и того же больного.

4. Каковы признаки ТТГ-секретирующей опухоли?

Предположение о ТТГ-секретирующей опухоли может возникнуть при обследовании любого больного с подозрением на гипертиреоз при увеличении содержания свободного Т4 в сыворотке или относительного содержания свободного Т4 и, главное, при обнаружении повышенного ТТГ в сыворотке с использованием самых современных
методик.

5. Опишите круг дифференциальной диагностики у больного с повышенным уровнем общего сывороточного Т4 и в большей или меньшей степени повышенного ТТГ.

Транзиторные состояния

1. Экзогенного происхождения
   Лечение препаратами Т₄ (неадекватное) Другие препараты (амиодарон, иподат, амфетамины)
   
2. Эндогенные (подгруппа нетиреоидных заболеваний) Острые психические заболевания Острое поражение печени

Постоянные

1. Нарушения связывания протеина
   Избыток тироксин-связывающего глобулина (ТСГ)
   Аномалия тироксин-связывающего преальбумина (ТСПА) (транстиретин) Семейная дисальбуминемическая гипертироксинемия (СДТ) Аутоантитела к Т4
   Гетерофильные антитела к ТТГ (в некоторых случаях возникает повышение уровня Т4)
   
2. Неадекватная секреция ТТГ
   Резистентность к гормонам щитовидной железы Опухоли гипофиза

6. Какие тесты целесообразно проводить для дифференциальной диагностики у пациентов с повышенным общим Т₄ и нормальным или повышенным ТТГ?

Сбор анамнеза и физикальное обследование обычно позволяют исключить лекарственную терапию, а также не связанные с щитовидной железой заболевания и психические состояния как причину выше указанного феномена. Наиболее важным лабораторным тестом является определение свободного Т₄. Нормальный уровень свободногоТ₄ с большой вероятностью позволяет предположить одно из расстройств, касающееся связывающих белков. Напротив, повышенный свободный Т₄обычно ограничивает дифференциальную диагностику двумя нарушениями: синдром резис-тентности к тиреоидным гормонам и ТТГ-секретирующую аденому гипофиза. В соответствии с повышенным уровнем Т₄клинический тиреотоксикоз обычно встречается при обоих состояниях.

7. Как можно отличить гипертиреоидного больного с резистентностью к гормонам щитовидной железы от больного с опухолью гипофиза?

ТТГ-опухоли в избытке продуцируют а-компонент, но не всю молекулу ТТГ целиком. Молярное соотношение а-компонента ТТГ в сыворотке выше едининцы (например, а/ТТГ > 1,0) у 95% больных с ТТГ-опухолями, но у больных с резистентностью этот показатель в пределах нормы. Помогает также исследование содержания тиреотропин-рилизинг гормона (ТРГ; протирелин). Двукратное или большее увеличение содержания ТТГ в сыворотке после назначения ТРГ наблюдается менее чем у 20% больных с опухолью гипофиза, в то время как все больные с резистентностью реагируют на ТРГ. Если после завершения обоих тестов возникает подозрение на опухоль, следует выполнить магнитно-резонансное сканирование гипофиза. Большинство ТТГ опухолей (около 90%) являются макроаденомами (их размеры > 10 мм). Выявляется также большая часть микроаденом (< 10 мм), но в редких случаях для уточнения диагноза необходимо произвести забор крови из нижнего пирамидного синуса.

8. Как подсчитывают молярное соотношение а/ТТГ?

Содержание ТТГ выражают в мкЕд/мл (или мЕд/л). Необходимо знать биологическую активность и преобразовать эти единицы в нг/мл а-компонента. Молекулярная масса компонента составляет только половину массы всей молекулы ТТГ; эти сведения также берут во внимание при подсчете молярного соотношения. На практике можно использовать следующую формулу:

Молярное соотношение = [а-компонент (нг/мл) / ТТГ (мкЕд/мл)] х 10

9. Перечислите различные методы лечения ТГГ-секретирующих опухолей и прогноз заболевания при разных способах ведения больного.

Наилучшим методом является удаление гипофиза. Однако только оперативное вмешательство дает положительный эффект всего лишь в 40% случаев; те же результаты наблюдаются при сочетании хирургического вмешательства с наружной лучевой терапией. Чем раньше установлен диагноз опухоли, тем выше эффективность хирургического лечения. Изолированная лучевая терапия применялась слишком редко, чтобы можно было оценить ее эффективность. Известно несколько лекарственных препаратов, которые подавляют продукцию ТТГ. Бромокриптин дает частичное улучшение. Дексаметазон снижает содержание ТТГ в сыворотке, но обычные для стероидов побочные эффекты делают этот препарат нежелательным для длительного лечения. В недавних интересных исследованиях отмечается, что октреотид, аналог соматостати-на пролонгированного действия, снижает уровень ТТГ более, чем у 90% больных, а содержание Т₄ - почти у всех больных, уменьшает размеры опухоли на 50% и может положительно влиять на симптомы со стороны органов зрения. Хотя октреотид и не рекомендуется как начальная терапия, его роль весьма многообещающа.
На первых этапах лечения никогда не следует предпринимать удаление щитовидной железы (оперативным путем или при помощи ¹³¹йода). Этот метод не влияет на продукцию ТТГ. Более того, теоретически удаление щитовидной железы повышает активность гипофиза и рост опухоли.

10. Всегда ли увеличение гипофиза и повышение сывороточного содержания ТТГ свидетельствует о тиреотропиноме у больного?

Нет. У больных с длительно существующим гипотиреоидизмом может развиться гиперплазия гипофиза с образованием псевдоопухоли (рис. 3.1). Гипофиз может разрастись за пределы турецкого седла, в результате чего происходят изменения полей зрения. Уровень Т₄ в сыворотке всегда снижен, сморщивание увеличенной железы обычно происходит при заместительной терапии препаратами L-Т₄. Ни один больной не должен быть подвергнут операции на гипофизе без предоперационного исследования уровня Т₄в сыворотке крови.

11. Какие клинические признаки позволяют заподозрить ТТГ-секретирующую псевдоопухоль?

Важнее всего то, что почти у всех больных имеются симптомы гипотиреоза. Причиной этих отклонений, как правило, является аутоиммунный тиреоидит, который поражает преимущественно женщин. Действительно, около 80% из описанных случаев увеличения гипофиза в сочетании с гипотиреозом развивались у женщин. Напротив, только 52% из истинных ТТГ опухолей имели место у женщин. У детей может наблюдаться преждевременное половое созревание. Тиреоидные антитела обнаруживают у 83% женщин с псевдоопухолями и лишь у 14% женщин с ТТГ-опухолями, приводящими к гипертиреозу.

12. Способствует ли обнаружение отклонений полей зрения дифференциации больных с гиперплазией гипофиза, связанной с первичным гипотиреозом, от больных с ТГГ-секретирующими опухолями?

Нет. Аномалии полей зрения описаны у 37% больных с гиперплазией гипофиза и у 49% больных с опухолями. Напротив, у больных с резистентностыо к тиреоидным гормонам зрение не нарушено.

Рис. Схематичное изображение взаимодействия гипофиз-щитовидная железа у здоровых людей и больных тиреотропин (ТТГ)-секретирующими опухолями гипофиза. На левом рисунке изображено взаимодействие желез у эутиреоидных индивидуумов, толщина стрел пропорциональна нормальным концентрациям ТТГ и тироксина (Т4) в сыворотке На среднем рисунке изображена уменьшенная щитовидная железа при первичном гипотиреозе Низкое содержание Т4 ведет к значительному увеличению секреции ТТГ и у некоторых больных к общей гиперплазии передней доли гипофиза На рисунке справа - автономная опухоль гипофиза, секретирующая ТТГ Содержание ТТГ в сыворотке может варьировать в значительных пределах, но во всех случаях биологическая активность этого гормона достаточно велика, чтобы увеличивать содержание Т4 в сыворотке по сравнению с нормой. Повышенный уровень Т4 может лишь незначительно оказывать подавляющее влияние на функцию опухоли

13. Помогает ли семейный анамнез в диагностике таких нарушений?

При псевдоопухоли, связанной с гиперплазией тиреотропных клеток, семейный анамнез может включать случаи аутоиммунных заболеваний (например, тиреоидит, болезнь Грейвса, сахарный диабет, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, синдром Шегрена, витилиго, болезнь Аддисона, пернициозная анемия) При ТТГ-опухолях семейный анамнез не дает полезных сведений. Большинство случаев генерализованной резистентности к тиреоидным гормонам является семейным с ау-тосомно-доминантным наследованием (то есть у 50% членов семьи имеются биохимические отклонения).

14. Содержание каких гормонов повышается в сыворотке больных с гонадотропными аденомами?

Содержание ФСГ в сыворотке повышается намного чаще, чем ЛГ. Увеличение а-компонента неспецифично для гонадотропином, поскольку оно может возникать и при тиреотропин-продуцирующих аденомах. Определение молярного соотношения а-компонент/ЛГ (или ФСГ) не имеет клинического значения.

15. Каковы ведущие симптомы гонадотропином у больных?

Гонадотропиномы обычно не вызывают эндокринных расстройств, связанных с избыточной продукцией гормонов. Эти большие по размерам опухоли, как правило, экстенсивно вырастают за пределы турецкого седла. Диагноз у большинства больных ставится после выявления зрительных расстройств вследствие давления опухоли на перекрест зрительных нервов. Могут также наблюдаться головные боли, диплопия и апоплексия гипофиза. Эндокринные симптомы, как правило, обусловлены недостатком других гормонов гипофиза вследствие обширного разрастания опухоли.

16. Существуют ли клинические различия между гонадотропной аденомой и первичным 'гипогонадизмом, если содержание гонадотропных гормонов повышено у обеих категорий больных?

Различия между этими состояниями незначительны, особенно у женщин, поскольку содержание ЛГ и ФСГ у них возрастает после наступления менопаузы. Вероятно, по этой причине гонадотропные аденомы чаще выявляются у мужчин. В анамнезе у мужчин с такими опухолями описывается нормальный пубертатный период, они могут иметь детей. При обследовании размеры яичек в пределах нормы. Напротив, у мужчин с гипогонадизмом пубертатное развитие имеет отклонения от нормы или упоминается травма яичек; яички уменьшены в размерах.

17. Какие лабораторные тесты способствуют диагностике?

При первичном гипогонадизме повышено содержание ФСГ и ЛГ, в то время как уровень ЛГ при гонадотропиномах остается в пределах нормы. У мужчин с гонадотропиномами содержание ЛГ повышено, уровень тестостерона также повышен в отличие от сниженного содержания его при гипогонадизме. Интересно, что по необъяснимым причинам примерно у каждого третьего больного опухолью после инъекции ТТГ содержание ФСГ или ЛГ необычно повышается. При магнитно-резонансном сканировании гипофиза выявляется крупная опухоль. В некоторых случаях у больных с длительно существующим гипогонадизмом также может быть небольшое увеличение гипофиза.

18. Как лечатся гонадотропиномы?

Методом выбора является оперативное вмешательство на гипофизе. Хотя полное излечение зачастую невозможно, как правило, удается добиться значительного уменьшения размеров опухоли и снижения продукции гормонов. Сниженная гормональная секреция является полезным маркером при мониторинге опухоли; внезапное увеличение содержания ФСГ или отдельных компонентов гормонов требует повторного инструментального обследования рецидивирующей опухоли. Лучевая терапия зачастую назначается после оперативного вмешательства в надежде отсрочить реци-дивирование опухоли.

19. Эффективна ли медикаментозная терапия?

Аналоги гонадотропин-рилизинг гормона (ГРГ) уменьшают секрецию нормальных гонадотропных клеток. К сожалению, эти препараты обычно оказывают противоположное действие при гонадотропиномах. Последними исследованиями установлено, что аналог антагониста ГРГ эффективно снижал содержание ФСГ в сыворотке крови у небольшой группы мужчин с гонадотропиномами. Необходимо продолжать исследования с этими лекарствами. Бромокриптин снижал содержание гормонов у отдельных больных, в то время как октреотид понижал уровень а-компонента и улучшал состояние полей зрения у некоторых пациентов.

20. Являются ли опухоли гипофиза злокачественными?

Карциномы гипофиза встречаются редко, но некоторые злокачественные случаи были описаны при активных опухолях, секретирующих АКТГ, пролактин и гормон роста. Недавно в литературе описан первый случай ТТГ-секретирующей карциномы гипофиза.